【消费电子实验室-2023/11/27】细胞重编程可实现去分化，重新获得多能性，是组织损伤修复和再生的关键。OSKM因子，也就是OCT4、SOX2、KLF4和MYC四种转录因子同时表达可以实现这一过程。

遗憾的是，OSKM因子这一看似理想的再生医学解决策略，在实际研究中还面临这许多困难，包括较低的效率和较高的癌症风险。了解体内重编程的分子机制，或许能够帮助我们优化这一过程。

近期，西班牙巴塞罗那科学技术学院（BIST）科研团队在《自然·代谢》杂志发文，研究者们发现了细胞重编程过程中的关键限制因素，维生素B12。这种我们非常熟悉的维生素，实际上深度参与了细胞重编程的分子过程，为H3K36甲基化、转录保真和重编程的有效率提供了保证。

研究者发现，补充维生素B12可以加速溃疡性结肠炎模型中的组织修复，可以说，维生素B12能够提高体内重编程和组织修复的效率。

论文题图

为了搞清楚OSKM因子诱导体内重编程中的关键环节，研究者们对多西环素诱导的OSKM条件表达小鼠模型进行了一个整体的分析。

考虑到肠菌在各种生理过程中的广泛参与度，不出所料，研究者发现OSKM因子表达后，小鼠体内的肠菌构成出现了较大的变化，多样性降低。使用广谱抗生素（ABX）破坏小鼠肠道菌群，也会降低小鼠结肠和胃的重编程水平。

有意思的是，当研究者分析变化菌种相关分子途径时，发现与钴胺素（维生素B12）生物合成和代谢相关的基因竟然占了主要地位。此时回头再看变化菌种，确实，少数能够合成维生素B12的菌种，比如变形杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌，在多西环素诱导后就开始富集了。

这好像在说，重编程过程中，很缺维生素B12啊。

果不其然，研究者检测了多西环素诱导后小鼠血清，发现维生素B12水平显著降低，并且观察到了对维生素B12缺乏最为敏感的肝脏和肾脏都出现了相关的标志代谢物。

而当研究者给小鼠补充维生素B12，则能观察到胰腺、结肠、胃等器官重编程水平的显著提高，甚至对ABX处理过的小鼠都有改善作用。

以上结果说明，维生素B12就是体内重编程的关键限制因素。

补充维生素B12后可显著提高重编程效率

维生素B12功能不算复杂，在人类和小鼠中，仅被蛋氨酸合酶（MS）和甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT）两种酶用作辅助因子。经过一番分析，研究者发现，前者涉及的通路是维生素B12参与重编程的途径。

在维生素B12的辅助下，MS将同型半胱氨酸（Hcy）合成为S-腺苷甲硫氨酸（SAM），这是所有甲基化反应的通用甲基供体。这一过程中，甘氨酸（Gly）、丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）是关键的原料。

weishengsuB12参与的1C循环

研究者发现，在OSKM小鼠中，Gly、Ser、Thr和Met四种氨基酸消耗显著增加，SAM/SAH比值显著增加，这个比值也被称为甲基化指数，能够代表生物体甲基化的能力。

看来，维生素B12缺乏是限制了重编程中的甲基化相关过程。

进一步分析发现，维生素B12增加了重编程期间H6K3me36水平，有效防止了隐性转录，维持了转录的高保真度。

补充维生素B12减少了隐性转录（CT）

实际上，许多器官的组织损伤修复过程都是通过短暂的去分化实现的，因此研究者猜测，或许维生素B12不仅在OSKM诱导的重编程中起效，应该也能够促进一般损伤修复期间的细胞可塑性。

实验在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性溃疡性结肠炎小鼠中进行。研究者发现，DSS损伤与OSKM重编程非常类似，也与血清中维生素B12的显著消耗有关，且观察到了类似的隐性转录的增加。

补充维生素B12或者表达OSKM因子可以显著促进结肠组织的重编程，加速了组织向正常结肠隐窝结构的恢复。研究者还调阅了已发表的人类数据库，发现在溃疡性结肠炎患者中也可见到显著的隐性转录增加，说明这个机制在人类中是保守的。

参考资料：

[1]Kovatcheva, M., Melendez, E., Chondronasiou, D. et al. Vitamin B12 is a limiting factor for induced cellular plasticity and tissue repair. Nat Metab 5, 1911–1930 (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00916-6